ისტორიის პოდკასტები

დუგლას BD-1 და BD-2

დუგლას BD-1 და BD-2

დუგლას BD-1 და BD-2

Douglas BD იყო აშშ-ს საზღვაო ძალების დანიშნულება ცხრა A-20 Havoc– ისთვის, რომელიც გამოიყენება როგორც მაღალი სიჩქარით სამიზნე ბუქსირი.

BD-1

აღნიშვნა BD-1 გადაეცა ერთჯერადი A-20A სესხს აშშ-ს საზღვაო ძალებისთვის მოკლე ვადით. ბორბლის შემოწმების შემდეგ საზღვაო ძალებმა მოითხოვეს მეტი თვითმფრინავი.

BD-2

რვა A-20B გადაეცა საზღვაო ძალებს, სადაც მათ მიენიჭათ აღნიშვნა BD-2. ისინი მუშაობდნენ საზღვაო კომუნალური დანაყოფების მიერ, როგორც მაღალი სიჩქარით სამიზნე ბუქსირი, რათა უფრო რეალისტური სამიზნეები მიეწოდებინათ სწავლების დროს.


ციფრული ტექნოლოგიები და ფირმის შესრულება: ციფრული ორგანიზაციული კულტურის როლი

დღესდღეობით დიდი მონაცემები გადამწყვეტ როლს თამაშობს კონკურენტუნარიანობაში.

ციფრულ ტექნოლოგიებს შეუძლიათ შექმნან დაძაბულობა ძველ და ახალ ღირებულებებს შორის.

ციფრული კულტურა ციფრული ტექნოლოგიების წარმატების საწინდარია.

ბიზნესის დიგიტალიზაციას შეუძლია გაზარდოს ღირებულებითი საქმიანობის განვითარება.

ბიზნესის დიგიტალიზაცია და ტექნოლოგიური ღირებულების განვითარება ხელს უწყობს კომპანიის შედეგების გაუმჯობესებას.


დაუგლასი დუგლას SBD-6

ეს მედია არის საზოგადოებრივ დომენში (საავტორო უფლებების შეზღუდვის გარეშე). თქვენ შეგიძლიათ დააკოპიროთ, შეცვალოთ და გაავრცელოთ ეს ნამუშევარი სმიტსონიანთან კონტაქტის გარეშე. დამატებითი ინფორმაციისთვის ეწვიეთ სმიტსონის სარგებლობის პირობებს.

IIIF მკვლევარებს აძლევს მდიდარ მეტამონაცემებს და სურათების ნახვის ვარიანტებს კულტურული მემკვიდრეობის კოლექციებში ნამუშევრების შესადარებლად. მეტი - https://iiif.si.edu

დაუგლასი დუგლას SBD-6

Douglas SBD Dauntless იყო მეორე მსოფლიო ომის ერთ -ერთი მართლაც დიდი თვითმფრინავი. მან უდიდესი როლი შეასრულა წყნარი ოკეანის ოკეანეში. 1942 წლის 4 ივნისს, მიდვეის ბრძოლის დროს, SBD– ებმა გაანადგურეს ოთხი იაპონური გადამზიდავი, რამაც მკვეთრად შეცვალა ომის მიმდინარეობა. SBD 's დიზაინი ეფუძნებოდა Northrop BT-1- ს, მაგრამ ძრავისა და სტრუქტურული ცვლილებებით. წარმოების შეკვეთები განთავსდა 1939 წლის აპრილში, ყველა SBD-1 წავიდა აშშ-ს საზღვაო ქვეითთა ​​კორპუსში. ამ სურათზე ხაზგასმულია Douglas SBD-6 Dauntless– ის ქვედა ვაგონი და სადესანტო მექანიზმი.

CCO - Creative Commons (CC0 1.0)

ეს მედია არის საზოგადოებრივ დომენში (საავტორო უფლებების შეზღუდვის გარეშე). თქვენ შეგიძლიათ დააკოპიროთ, შეცვალოთ და გაავრცელოთ ეს ნამუშევარი სმიტსონიანთან კონტაქტის გარეშე. დამატებითი ინფორმაციისთვის ეწვიეთ სმიტსონის სარგებლობის პირობებს.

IIIF მკვლევარებს აძლევს მდიდარ მეტამონაცემებს და სურათების ნახვის ვარიანტებს კულტურული მემკვიდრეობის კოლექციებში ნამუშევრების შესადარებლად. მეტი - https://iiif.si.edu

დაუგლასი დუგლას SBD-6

Douglas SBD Dauntless იყო მეორე მსოფლიო ომის ერთ -ერთი მართლაც დიდი თვითმფრინავი. მან უდიდესი როლი შეასრულა წყნარი ოკეანის ოკეანეში. 1942 წლის 4 ივნისს, მიდვეის ბრძოლის დროს, SBD– ებმა გაანადგურეს ოთხი იაპონური გადამზიდავი, რამაც მკვეთრად შეცვალა ომის მიმდინარეობა. SBD 's დიზაინი ეფუძნებოდა Northrop BT-1– ს, მაგრამ ძრავისა და სტრუქტურული ცვლილებებით. წარმოების შეკვეთები განთავსდა 1939 წლის აპრილში, ყველა SBD-1 წავიდა აშშ-ს საზღვაო ქვეითთა ​​კორპუსში. ამ სურათზე ხაზგასმულია Douglas SBD-6 Dauntless– ის ქვედა ვაგონი და სადესანტო მექანიზმი.

CCO - Creative Commons (CC0 1.0)

ეს მედია არის საზოგადოებრივ დომენში (საავტორო უფლებების შეზღუდვის გარეშე). თქვენ შეგიძლიათ დააკოპიროთ, შეცვალოთ და გაავრცელოთ ეს ნამუშევარი სმიტსონიანთან კონტაქტის გარეშე. დამატებითი ინფორმაციისთვის ეწვიეთ სმიტსონის სარგებლობის პირობებს.

IIIF მკვლევარებს აძლევს მდიდარ მეტამონაცემებს და სურათების ნახვის ვარიანტებს კულტურული მემკვიდრეობის კოლექციებში ნამუშევრების შესადარებლად. მეტი - https://iiif.si.edu

დაუგლასი დუგლას SBD-6

Douglas SBD Dauntless იყო მეორე მსოფლიო ომის ერთ -ერთი მართლაც დიდი თვითმფრინავი. მან უდიდესი როლი შეასრულა წყნარი ოკეანის ოკეანეში. 1942 წლის 4 ივნისს, მიდვეის ბრძოლის დროს, SBD– ებმა გაანადგურეს ოთხი იაპონური გადამზიდავი, რამაც მკვეთრად შეცვალა ომის მიმდინარეობა. SBD 's დიზაინი ეფუძნებოდა Northrop BT-1- ს, მაგრამ ძრავისა და სტრუქტურული ცვლილებებით. წარმოების შეკვეთები განთავსდა 1939 წლის აპრილში, ყველა SBD-1 წავიდა აშშ-ს საზღვაო ქვეითთა ​​კორპუსში. ამ სურათზე ხაზგასმულია Douglas SBD-6 Dauntless– ის ქვედა ვაგონი და სადესანტო მექანიზმი.

CCO - Creative Commons (CC0 1.0)

ეს მედია არის საზოგადოებრივ დომენში (საავტორო უფლებების შეზღუდვის გარეშე). თქვენ შეგიძლიათ დააკოპიროთ, შეცვალოთ და გაავრცელოთ ეს ნამუშევარი სმიტსონიანთან კონტაქტის გარეშე. დამატებითი ინფორმაციისთვის ეწვიეთ სმიტსონის სარგებლობის პირობებს.

IIIF მკვლევარებს აძლევს მდიდარ მეტამონაცემებს და სურათების ნახვის ვარიანტებს კულტურული მემკვიდრეობის კოლექციებში ნამუშევრების შესადარებლად. მეტი - https://iiif.si.edu

დაუგლასი დუგლას SBD-6

Douglas SBD Dauntless იყო მეორე მსოფლიო ომის ერთ -ერთი მართლაც დიდი თვითმფრინავი. მან უდიდესი როლი შეასრულა წყნარი ოკეანის ოკეანეში. 1942 წლის 4 ივნისს, მიდვეის ბრძოლის დროს, SBD– ებმა გაანადგურეს ოთხი იაპონური გადამზიდავი, რამაც მკვეთრად შეცვალა ომის მიმდინარეობა. SBD 's დიზაინი ეფუძნებოდა Northrop BT-1– ს, მაგრამ ძრავისა და სტრუქტურული ცვლილებებით. წარმოების შეკვეთები განთავსდა 1939 წლის აპრილში, ყველა SBD-1 წავიდა აშშ-ს საზღვაო ქვეითთა ​​კორპუსში. ამ სურათში ხაზგასმულია Douglas SBD-6 Dauntless– ის ქვედა ეტლი და ბორბლები.

CCO - Creative Commons (CC0 1.0)

ეს მედია არის საზოგადოებრივ დომენში (საავტორო უფლებების შეზღუდვის გარეშე). თქვენ შეგიძლიათ დააკოპიროთ, შეცვალოთ და გაავრცელოთ ეს ნამუშევარი სმიტსონიანთან კონტაქტის გარეშე. დამატებითი ინფორმაციისთვის ეწვიეთ სმიტსონის სარგებლობის პირობებს.

IIIF მკვლევარებს აძლევს მდიდარ მეტამონაცემებს და სურათების ნახვის ვარიანტებს კულტურული მემკვიდრეობის კოლექციებში ნამუშევრების შესადარებლად. მეტი - https://iiif.si.edu

დაუგლასი დუგლას SBD-6

დუგლას SBD-6 Dauntless- ის სადესანტო მექანიზმი ზღვის საჰაერო ოპერაციების გამოფენაზე.

CCO - Creative Commons (CC0 1.0)

ეს მედია არის საზოგადოებრივ დომენში (საავტორო უფლებების შეზღუდვის გარეშე). თქვენ შეგიძლიათ დააკოპიროთ, შეცვალოთ და გაავრცელოთ ეს ნამუშევარი სმიტსონიანთან კონტაქტის გარეშე. დამატებითი ინფორმაციისთვის ეწვიეთ სმიტსონის სარგებლობის პირობებს.

IIIF მკვლევარებს აძლევს მდიდარ მეტამონაცემებს და სურათების ნახვის ვარიანტებს კულტურული მემკვიდრეობის კოლექციებში ნამუშევრების შესადარებლად. მეტი - https://iiif.si.edu

დაუგლასი დუგლას SBD-6

Douglas SBD Dauntless იყო მეორე მსოფლიო ომის ერთ -ერთი მართლაც დიდი თვითმფრინავი. მან უდიდესი როლი შეასრულა წყნარი ოკეანის ოკეანეში. 1942 წლის 4 ივნისს, მიდვეის ბრძოლის დროს, SBD– ებმა გაანადგურეს ოთხი იაპონური გადამზიდავი, რამაც მკვეთრად შეცვალა ომის მიმდინარეობა. SBD 's დიზაინი ეფუძნებოდა Northrop BT-1- ს, მაგრამ ძრავისა და სტრუქტურული ცვლილებებით. წარმოების შეკვეთები განთავსდა 1939 წლის აპრილში, ყველა SBD-1 წავიდა აშშ-ს საზღვაო ქვეითთა ​​კორპუსში. ამ სურათზე ხაზგასმულია Douglas SBD-6 Dauntless– ის ქვედა ვაგონი და სადესანტო მექანიზმი.

CCO - Creative Commons (CC0 1.0)

ეს მედია არის საზოგადოებრივ დომენში (საავტორო უფლებების შეზღუდვის გარეშე). თქვენ შეგიძლიათ დააკოპიროთ, შეცვალოთ და გაავრცელოთ ეს ნამუშევარი სმიტსონიანთან კონტაქტის გარეშე. დამატებითი ინფორმაციისთვის ეწვიეთ სმიტსონის სარგებლობის პირობებს.

IIIF მკვლევარებს აძლევს მდიდარ მეტამონაცემებს და სურათების ნახვის ვარიანტებს კულტურული მემკვიდრეობის კოლექციებში ნამუშევრების შესადარებლად. მეტი - https://iiif.si.edu

დაუგლასი დუგლას SBD-6

Douglas SBD Dauntless იყო მეორე მსოფლიო ომის ერთ -ერთი მართლაც დიდი თვითმფრინავი. მან უდიდესი როლი შეასრულა წყნარი ოკეანის ოკეანეში. 1942 წლის 4 ივნისს, მიდვეის ბრძოლის დროს, SBD– ებმა გაანადგურეს ოთხი იაპონური გადამზიდავი, რამაც მკვეთრად შეცვალა ომის მიმდინარეობა. SBD 's დიზაინი ეფუძნებოდა Northrop BT-1– ს, მაგრამ ძრავისა და სტრუქტურული ცვლილებებით. წარმოების შეკვეთები განთავსდა 1939 წლის აპრილში, ყველა SBD-1 წავიდა აშშ-ს საზღვაო ქვეითთა ​​კორპუსში. ამ სურათზე ხაზგასმულია Douglas SBD-6 Dauntless– ის ქვედა ვაგონი და სადესანტო მექანიზმი.

CCO - Creative Commons (CC0 1.0)

ეს მედია არის საზოგადოებრივ დომენში (საავტორო უფლებების შეზღუდვის გარეშე). თქვენ შეგიძლიათ დააკოპიროთ, შეცვალოთ და გაავრცელოთ ეს ნამუშევარი სმიტსონიანთან კონტაქტის გარეშე. დამატებითი ინფორმაციისთვის ეწვიეთ სმიტსონის სარგებლობის პირობებს.

IIIF მკვლევარებს აძლევს მდიდარ მეტამონაცემებს და სურათების ნახვის ვარიანტებს კულტურული მემკვიდრეობის კოლექციებში ნამუშევრების შესადარებლად. მეტი - https://iiif.si.edu

დაუგლასი დუგლას SBD-6

Douglas SBD Dauntless იყო მეორე მსოფლიო ომის ერთ -ერთი მართლაც დიდი თვითმფრინავი. მან უდიდესი როლი შეასრულა წყნარი ოკეანის ოკეანეში. 1942 წლის 4 ივნისს, მიდვეის ბრძოლის დროს, SBD– ებმა გაანადგურეს ოთხი იაპონური გადამზიდავი, რამაც მკვეთრად შეცვალა ომის მიმდინარეობა. SBD 's დიზაინი ეფუძნებოდა Northrop BT-1– ს, მაგრამ ძრავისა და სტრუქტურული ცვლილებებით. წარმოების შეკვეთები განთავსდა 1939 წლის აპრილში, ყველა SBD-1 წავიდა აშშ-ს საზღვაო ქვეითთა ​​კორპუსში.

CCO - Creative Commons (CC0 1.0)

ეს მედია არის საზოგადოებრივ დომენში (საავტორო უფლებების შეზღუდვის გარეშე). თქვენ შეგიძლიათ დააკოპიროთ, შეცვალოთ და გაავრცელოთ ეს ნამუშევარი სმიტსონიანთან კონტაქტის გარეშე. დამატებითი ინფორმაციისთვის ეწვიეთ სმიტსონის სარგებლობის პირობებს.

IIIF მკვლევარებს აძლევს მდიდარ მეტამონაცემებს და სურათების ნახვის ვარიანტებს კულტურული მემკვიდრეობის კოლექციებში ნამუშევრების შესადარებლად. მეტი - https://iiif.si.edu

დაუგლასი დუგლას SBD-6

Douglas SBD Dauntless იყო მეორე მსოფლიო ომის ერთ -ერთი მართლაც დიდი თვითმფრინავი. მან უდიდესი როლი შეასრულა წყნარი ოკეანის ოკეანეში. 1942 წლის 4 ივნისს, მიდვეის ბრძოლის დროს, SBD– ებმა გაანადგურეს ოთხი იაპონური გადამზიდავი, რამაც მკვეთრად შეცვალა ომის მიმდინარეობა. SBD 's დიზაინი ეფუძნებოდა Northrop BT-1- ს, მაგრამ ძრავისა და სტრუქტურული ცვლილებებით. წარმოების შეკვეთები განთავსდა 1939 წლის აპრილში, ყველა SBD-1 წავიდა აშშ-ს საზღვაო ქვეითთა ​​კორპუსში. ამ სურათზე ხაზგასმულია ანტენა Douglas SBD-6 Dauntless– ზე.

CCO - Creative Commons (CC0 1.0)

ეს მედია არის საზოგადოებრივ დომენში (საავტორო უფლებების შეზღუდვის გარეშე). თქვენ შეგიძლიათ დააკოპიროთ, შეცვალოთ და გაავრცელოთ ეს ნამუშევარი სმიტსონიანთან კონტაქტის გარეშე. დამატებითი ინფორმაციისთვის ეწვიეთ სმიტსონის სარგებლობის პირობებს.

IIIF მკვლევარებს აძლევს მდიდარ მეტამონაცემებს და სურათების ნახვის ვარიანტებს კულტურული მემკვიდრეობის კოლექციებში ნამუშევრების შესადარებლად. მეტი - https://iiif.si.edu

დაუგლასი დუგლას SBD-6

Douglas SBD Dauntless იყო მეორე მსოფლიო ომის ერთ -ერთი მართლაც დიდი თვითმფრინავი. მან უდიდესი როლი შეასრულა წყნარი ოკეანის ოკეანეში. 1942 წლის 4 ივნისს, მიდვეის ბრძოლის დროს, SBD– ებმა გაანადგურეს ოთხი იაპონური გადამზიდავი, რამაც მკვეთრად შეცვალა ომის მიმდინარეობა. SBD 's დიზაინი ეფუძნებოდა Northrop BT-1- ს, მაგრამ ძრავისა და სტრუქტურული ცვლილებებით. წარმოების შეკვეთები განთავსდა 1939 წლის აპრილში, ყველა SBD-1 წავიდა აშშ-ს საზღვაო ქვეითთა ​​კორპუსში. ამ სურათზე ხაზგასმულია Douglas SBD-6 Dauntless– ის საბურავი და კუდი.

CCO - Creative Commons (CC0 1.0)

ეს მედია არის საზოგადოებრივ დომენში (საავტორო უფლებების შეზღუდვის გარეშე). თქვენ შეგიძლიათ დააკოპიროთ, შეცვალოთ და გაავრცელოთ ეს ნამუშევარი სმიტსონიანთან კონტაქტის გარეშე. დამატებითი ინფორმაციისთვის ეწვიეთ სმიტსონის სარგებლობის პირობებს.

IIIF მკვლევარებს აძლევს მდიდარ მეტამონაცემებს და სურათების ნახვის ვარიანტებს კულტურული მემკვიდრეობის კოლექციებში ნამუშევრების შესადარებლად. მეტი - https://iiif.si.edu

დაუგლასი დუგლას SBD-6

Douglas SBD Dauntless იყო მეორე მსოფლიო ომის ერთ -ერთი მართლაც დიდი თვითმფრინავი. მან უდიდესი როლი შეასრულა წყნარი ოკეანის ოკეანეში. 1942 წლის 4 ივნისს, მიდვეის ბრძოლის დროს, SBD– ებმა გაანადგურეს ოთხი იაპონური გადამზიდავი, რამაც მკვეთრად შეცვალა ომის მიმდინარეობა. SBD 's დიზაინი ეფუძნებოდა Northrop BT-1- ს, მაგრამ ძრავისა და სტრუქტურული ცვლილებებით. წარმოების შეკვეთები განთავსდა 1939 წლის აპრილში, ყველა SBD-1 წავიდა აშშ-ს საზღვაო ქვეითთა ​​კორპუსში. ამ სურათზე ხაზგასმულია Douglas SBD-6 Dauntless– ის უკანა იარაღი.

Douglas SBD Dauntless იყო მეორე მსოფლიო ომის ერთ -ერთი მართლაც დიდი თვითმფრინავი. მან უდიდესი როლი შეასრულა წყნარი ოკეანის ოკეანეში. 1942 წლის 4 ივნისს, მიდვეის ბრძოლის დროს, SBD– ებმა გაანადგურეს ოთხი იაპონური გადამზიდავი, რამაც მკვეთრად შეცვალა ომის მიმდინარეობა.

SBD 's დიზაინი ეფუძნებოდა Northrop BT-1– ს, მაგრამ ძრავისა და სტრუქტურული ცვლილებებით. წარმოების შეკვეთები განთავსდა 1939 წლის აპრილში, ყველა SBD-1 წავიდა აშშ-ს საზღვაო ქვეითთა ​​კორპუსში. მომდევნო მოდელები გაიგზავნა საზღვაო ძალების ესკადროლებში, თითოეული მომდევნო მოდელი ატარებდა ისეთ გაუმჯობესებებს, როგორიცაა გაზრდილი საწვავის მოცულობა, განათებული იარაღი და ჯავშანტექნიკა ეკიპაჟისთვის. ინგლისმა, ახალმა ზელანდიამ და საფრანგეთმა ასევე გამოიყენეს SBDs. SBD-6 იყო ბოლო წარმოების მოდელი, 450 აშენებული.

ეს SBD-6 ატარებს VS-51 ნიშნებს (საზღვაო ძალების სკაუტური ესკადრილი), რომელიც მოქმედებდა წყნარ ოკეანეში მეორე მსოფლიო ომის დროს.

Douglas SBD Dauntless ითამაშა ერთ -ერთი ყველაზე მნიშვნელოვანი როლი მეორე მსოფლიო ომის მსვლელობაში. მიუხედავად იმისა, რომ იგი მოძველებულად ითვლებოდა და ომის დაწყებამდე იყო დაგეგმილი, SBD შეინარჩუნებდა მეტსახელს მისი ეკიპაჟების მიერ - Slow But Deadly (პიესა მისი ოფიციალური აღნიშვნის შესახებ). მთელი ომის განმავლობაში დაუნტესესი 300 000 ტონაზე მეტ მტრის გემს ჩაძირავდა, მათ შორის სულ მცირე 18 საბრძოლო ხომალდს, წყალქვეშა ნავებიდან დაწყებული საბრძოლო ხომალდებით დამთავრებული. 1942 წლის განმავლობაში, SBD იყო პირველადი იარაღი აშშ – ს საომარი მოქმედებების წყნარ ოკეანეში, თითქმის ერთპიროვნულად ჩაძირეს ექვსი მტრის გადამზიდავი.

საზღვაო ძალების გამოცდილება ჩაყვინთვის დაბომბვით დაბრუნდა საზღვაო ავიაციის ადრეულ წლებში. შეერთებული შტატების საზღვაო კორპუსის პილოტებმა ექსპერიმენტი ჩაატარეს ჯერ კიდევ 1919 წელს, თუმცა იმ დროს ეს სახელი არ იყო ცნობილი. პირველი გადამზიდავის, USS Langley- ის ექსპლუატაციაში გაშვებით, საზღვაო ძალებმა გააცნობიერეს, რომ ზღვაში გამოყენებული თვითმფრინავების ზომები შეზღუდული იქნებოდა. გადამზიდავ თვითმფრინავებს არ შეეძლოთ ჰქონოდათ იგივე ბომბის ტვირთი, როგორც ნაპირზე დაფუძნებულ თვითმფრინავებს, ამიტომ მათ უნდა შეეძლოთ თითოეული ბომბის რაც შეიძლება ზუსტად გადმოტანა. მყვინთავთა დაბომბვა იყო პასუხი. ტექნიკამ მიიღო ოფიციალური სტატუსი 1926 წელს, როდესაც საზღვაო ძალებმა იგი შეიყვანეს ფლოტის წვრთნებში. უბედური შემთხვევის შედეგად ბომბი მოხვდა პროპელერს ან ბორბლებს გათავისუფლებისას, მაგრამ თითქმის დასრულდა მისი გამოყენება. გამოსავალი იქნა ნაპოვნი ბომბის ჩანგალში, რომელმაც ბომბი ამოუშვა პროპელერის რკალისგან. დამტკიცება მოჰყვა 1931 წელს.

1934 წელს აერონავტიკის ბიურომ ჩაატარა დიზაინის კონკურსი ახალი თაობის გადამზიდავი თვითმფრინავებისათვის. საზღვაო ძალებს სურდათ შეეცვალა თავისი ოთხი ძირითადი ტიპი - გამანადგურებელი, სკაუტ -ბომბდამშენი, ტორპედო ბომბდამშენი და მყვინთავ ბომბდამშენი - თანამედროვე მეტალის მონოპლანის თანამედროვე თვითმფრინავებით. Vought, Brewster და Northrop- ის დიზაინები შეირჩა მყვინთავთა ბომბდამშენების კატეგორიაში შემდგომი განვითარებისათვის. ბრიუსტერს არ გააჩნდა საშუალებები საზღვაო ძალების საჭიროებების დასაკმაყოფილებლად და Vought- ის დიზაინს არ გააჩნდა საჭირო შესრულება, თუმცა 50 -ს მოგვიანებით შეუკვეთავდნენ როგორც SB2U Vindicator.

Northrop– ის შესასვლელში ოჯახური მსგავსება იყო ფირმის 's ალფა სერიის საფოსტო თვითმფრინავებთან. მთავარი ინჟინერი ედ ჰაინემანი და დაბალი ფრთის მონოპლანის დიზაინი შეიცავდა ბევრ რევოლუციურ სამშენებლო ტექნიკას, რომელიც გამოიყენებოდა ადრინდელ თვითმფრინავებში. Vought– ის შესვლისგან განსხვავებით, XBT-1 (როგორც Northrop თვითმფრინავი იყო დანიშნული), წონის დაზოგვის მიზნით, არ მოიცავდა დასაკეცი ფრთებს. ფრთის უკანა კიდეზე გაყოფილი მყვინთავის ფრთები, რომლებიც პერფორირებული იყო, აღმოფხვრილია კუდის ბუფეტი და იძლევა მყვინთავის უფრო მკვეთრ კუთხეს. საზღვაო ძალებმა დაამტკიცეს დიზაინი და შეუკვეთეს 54 წარმოების მოდელი, რომლებიც დანიშნულია როგორც BT-1.

BT-1– ს, თუმცა, ჰქონდა სტაბილურობის პრობლემები და 825 ცხენის ძალის მქონე Pratt & amp Whitney ძრავით, იყო არასაკმარისი ძალა. მეორე პროტოტიპმა, XBT-2, შეიტანა ახალი 1000 ცხენის ძალის Wright R-1820-32 ძრავა, რამაც BT-1 's– ის მაქსიმალური სიჩქარე 212 mph 35 mph– ით. შეცვლილი საჭის დამატებამ შეასწორა ცუდი გვერდითი სტაბილურობა. სრულად ამოღებული სადესანტო მექანიზმი ასევე შედიოდა ახალ პროტოტიპზე. ახალი დიზაინი გამოირჩეოდა გაუმჯობესებული სტაბილურობით და დაბალი სიჩქარით კონტროლით.

XBT-2– ის განვითარების დროს დუგლასმა აიღო ნორთროპის კონტრაქტი. Northrop– ის ბევრმა თანამშრომელმა, მათ შორის ინჟინერმა ედ ჰაინემანმა, გადაინაცვლა პროექტით და 1938 წელს, Northrop– მა გაყიდა თავისი El Segundo, California ქარხანა დუგლასს. მწარმოებლების შეცვლით XBT-2 გახდა XSBD-1 (ექსპერიმენტული სკაუტ-ბომბდამშენი დუგლას -1). მცირედი ცვლილებების შემდეგ, საზღვაო ძალებმა შეუკვეთეს 144 SBD 1939 წლის აპრილში. სხვა დუგლასის თვითმფრინავებთან ერთად, რომელთა სახელებიც ასოებით & quotD & quot იწყებოდა, SBD- ს ეწოდა Dauntless.

მიუხედავად იმისა, რომ საზღვაო ძალებს ჰქონდათ შეკვეთა, იგი არ მიიჩნევდა SBD-1 სრულად საბრძოლო მზადყოფნას. მთავარი პრობლემა იყო საწვავის სიმძლავრის ნაკლებობა, რამაც შეზღუდა დაუნთის ასორტიმენტი. გადამზიდავზე ჩამოყალიბებისა და ჩამოსვლის დროს გატარებული დრო, საწვავის მოცულობა კრიტიკულად იქნა მიჩნეული. დუგლასი დათანხმდა პრობლემის მოგვარებას, დაწყებული წარმოების 58 -ე მოდელით. საზღვაო ძალები დათანხმდნენ მიიღონ პირველი 57 SBD-1 ყოველგვარი ცვლილების გარეშე და გადაწყვიტეს, რომ საზღვაო ქვეითებს, რომლებიც ძირითადად სახმელეთო ბაზებიდან მუშაობდნენ, შეეძლოთ ამ თვითმფრინავების გამოყენება. ამრიგად, საზღვაო ქვეითებმა მიიღეს პირველი Dauntlesses 1940 წლის ივნისში.

დანარჩენი 87 თვითმფრინავი თავდაპირველი კონტრაქტით გადაეცა როგორც SBD-2. მიუხედავად იმისა, რომ ამ ვერსიის მოდიფიკაციამ არ გადაჭრა ყველა პრობლემა, მათ გააუმჯობესეს დიაპაზონის ნაკლებობა. ამ მოდელში, ორი პატარა 15 გალონიანი დამხმარე საწვავის ავზი, რომელიც მდებარეობს SBD-1– ის ფრთის ცენტრალურ ნაწილში, შეიცვალა ორი 65 – გალონიანი ავზით გარე ფრთებში. საწვავის მოცულობა გაიზარდა 210 -დან 310 გალონამდე და დიაპაზონი გაიზარდა 1,200 მილზე. SBD-2– ს ასევე ჰქონდა ავტოპილოტი წყალზე გრძელი ფრენებისთვის, რაც ახლა შესაძლებელი იყო. თუმცა, გაზრდილი წონა აზიანებდა მუშაობას და ხშირად .50 კალიბრის ორმხრივი იარაღიდან ერთ-ერთი ამოიღებოდა კომპენსაციის მიზნით. SBD-2– ის მიწოდება VS-2– სა და VB-2– ზე USS Lexington– ზე დაიწყო 1940 წლის ნოემბერში, USS Enterprises 's VS-6 და VB-6 მალევე მოჰყვა.

Dauntless– ის საწყისი ორი მოდელი წყნარ ოკეანეში პირველად იბრძოდა 1941 წლის 7 დეკემბერს, პერლ ჰარბორზე თავდასხმის დროს. საზღვაო საჰაერო ჯგუფი (MAG) 11 - აღჭურვილი SBD -1 - დაიჭირეს ადგილზე და ყველა თვითმფრინავი ან დაზიანდა ან განადგურდა იაპონელების მიერ. ამავდროულად, 18 Navy SBD-2, გაშვებული Enterprise– დან, რომელიც ჰავაის კუნძულებზე ბრუნდებოდა უეიკის კუნძულიდან, ჩავიდა ზუსტად მაშინ, როდესაც იაპონელები თავს ესხმოდნენ. შვიდი დაუშინებელი ჩამოაგდეს ან დაეჯახა. ორი იაპონური თვითმფრინავი იყო დაუნტლესის მიერ ჩამოგდებული. სამი დღის შემდეგ SBD– მ მიიღო განსხვავება მეორე მსოფლიო ომის პირველი იაპონური ხომალდის განადგურებისას, როდესაც VS-6– ის ლეიტენანტ დიკინსონმა ჩაიძირა იმპერიული იაპონური წყალქვეშა ნავი I-70 ჰავაიზე.

1942 წლის დაწყებისთანავე აშკარა იყო, რომ პერლ ჰარბორზე ნებისმიერი შურისძიება უნდა მომხდარიყო გადამზიდავი ძალებისგან, რომლებიც თავდასხმის დროს ზღვაში იმყოფებოდნენ და ამიტომ თავიდან აიცილეს განადგურება. პირველმა ქმედებამ მიიღო დარტყმები და დარტყმები გადამზიდავების მიერ Enterprise, Lexington და Yorktown, იაპონიის დისტანციური პოზიციების წინააღმდეგ 1942 წლის გაზაფხულზე. მიუხედავად იმისა, რომ ამ იერიშებმა მცირე ზიანი გამოიწვია, მათ შენიშნეს, რომ აშშ-ს საზღვაო ძალები კვლავ იბრძოდნენ რა Dauntlesses იყო მძიმედ ჩართული და თავს დაესხნენ ბევრ გემს და ნაპირის დანადგარებს ამ რეიდებში. ამ პერიოდის ერთ -ერთი ყველაზე ცნობილი დარტყმა იყო დოლიტლის დარბევა ტოკიოში. SBD იტყობინება იაპონური პიკეტის ნავი სამუშაო ჯგუფის წინ. დაუშინებელი ეკიპაჟი ასევე აცხადებდა, რომ ნავმა ალბათ დაინახა ისინი, რითაც დააჩქარა დულიტლის და#039-ის B-25 ბომბდამშენების ადრეული გაშვება.

ახალი SBD-3– ის მიწოდება დაიწყო 1941 წლის მარტში და გაძლიერდა პერლ ჰარბორზე თავდასხმის შემდეგ, ასე რომ ეს იყო ძირითადი ტიპი, რომელიც გამოიყენებოდა 1942 წლის მთავარ ბრძოლებში. საბრძოლო სტანდარტები. შემოღებულ იქნა თვითმფრინავების თვითმმართველობის დალუქვა, ეკიპაჟის ჯავშანი და ჯავშანტექნიკა. მარჯნის ზღვის ბრძოლაში მიღებულმა გამოცდილებამ გამოიწვია ორმაგი .30 კალიბრის ტყვიამფრქვევის შემოტანა უკანა სალონში, რითაც გაიზარდა ცეცხლის ძალა. ისინი სტანდარტულად იქნა წარმოებული შუა წარმოებაში და SBD-3– ის ადრეული მაგალითები აღჭურვილი იყო იარაღით ველზე. ამ გაუმჯობესების დამატებითი წონა გარკვეულწილად ანაზღაურდა ალკლადის გამოყენებით ადრინდელი მოდელების მკვრივი კანის შესაცვლელად და SBD-2– ზე სტანდარტული ფლოტაციის აღჭურვილობის ამოღებით. მაქსიმალური სიჩქარე მცირედით შემცირდა 250 მილი / სთ-მდე, რამაც ამ მოდელს მიანიჭა ენა-ლოყის სახელი & quot; სწრაფი სამი & quot ;. მომსახურების ჭერი გაუმჯობესდა 26,000 -დან 27,100 ფუტამდე.

1942 წლის მაისში შეერთებულმა შტატებმა შედგა პირველი დიდი ოპერაცია იაპონური ფლოტის წინააღმდეგ მარჯნის ზღვის ბრძოლაში. ბრძოლა დასრულდა მაშინ, როდესაც ადმირალმა ნიმიცმა გაგზავნა იორკტაუნი და ლექსინგტონი, რათა დაბლოკოს იაპონური ძალები ავსტრალიისკენ. ამ, მსოფლიოს პირველი გადამზიდავი დუელი, რომელშიც დაპირისპირებული გემები არასოდეს მოდიოდნენ ერთმანეთის თვალწინ, Dauntlesses იყო პასუხისმგებელი იაპონური მცირე გადამზიდავი შოჰოს ჩაძირვაზე. იმისდა მიუხედავად, რომ იაპონელებმა ჩაძირეს აშშ -ს უფრო დიდი ფლოტის გადამზიდავი ლექსინგტონი, ბრძოლა ამერიკელებისთვის სტრატეგიული გამარჯვება იყო, რადგან მან შეაჩერა იაპონელების გადასვლა სამხრეთით. თვეზე ნაკლებ დროში და#039 -ში, Dauntlesses გააუმჯობესებს მარჯნის ზღვის მუშაობას.

სამხრეთ ექსპედიციის წარუმატებლობის გამო, იაპონელებმა გადაწყვიტეს დარტყმა მიდუეის კუნძულზე მდებარე აშშ -ს ბაზაზე. გეგმა იყო ბაზის მოპოვება, საიდანაც მათ შეეძლოთ ემუქრებოდნენ ჰავაის კუნძულებს და ამით გაეყვანათ დარჩენილი ამერიკული გადამზიდავები, რომლებიც განადგურდებოდნენ ფლოტის მთავარ ოპერაციაში. აშშ -ს საზღვაო ძალებს ჰქონდათ უპირატესობა იმით, რომ მათ დაარღვიეს იაპონური კოდი და იცოდნენ, რომ თავდასხმა მოახლოვდა. ასევე, იაპონელებმა ვერ გააცნობიერეს, რომ იორკტაუნი, რომელიც დაზიანდა (და ითვლებოდა, რომ ჩაიძირა) მარჯნის ზღვაში, ნაჩქარევად შეაკეთეს და შეძლეს შეუერთდეს Enterprise და Hornet Midway– ში. სამმა ამერიკულმა გადამზიდავმა გადაიყვანა 112 Dauntlesses. უმეტესობა იყო უახლესი მოდელი, მაგრამ რამდენიმე SBD -1 და -2 ასევე იყო ბორტზე. მიუხედავად იმისა, რომ იაპონელებს გაცილებით დიდი ფლოტი ჰქონდათ, მხარეები უფრო თანაბრად ემთხვეოდა საჰაერო ძალების გადამწყვეტ ზონაში. იაპონელებს ჰყავდათ ოთხი თვითმფრინავის გადამზიდავი, ხოლო შეერთებულ შტატებს ჰყავდა სამი გადამზიდავი და სახმელეთო თვითმფრინავი მიდვეიში, რომელშიც შედიოდა 19 SBD-2.

3 ივნისისთვის ამერიკული გადამზიდავები მზად იყვნენ და შეამჩნიეს მტრის ჯარების გადაყვანა. მეორე დღეს იაპონელებმა დაიწყეს ბრძოლა მიდვეიზე დარტყმით. იმავდროულად, PBY Catalina- მ შენიშნა იაპონური ფლოტი და ამერიკულმა გადამზიდავებმა დაიწყეს მათი თვითმფრინავების გაშვება. სხვადასხვა თვითმფრინავების გაშვების დროისა და სიჩქარის გამო, TBD ტორპედოს თვითმფრინავები პირველი იყვნენ იაპონიის გადამზიდავებზე. ნელი დამანგრეველები იაპონელი მებრძოლებისთვის იოლი სამიზნეები იყვნენ და მალევე დაარტყეს უკან, გადამზიდავების დაზიანების გარეშე. თავდასხმის არაკოორდინირებული ხასიათის გამო, SBD ესკადრებს უჭირდათ გადამზიდავების პოვნა. Hornet SBD '– მა არასოდეს იპოვა გადამზიდავები. ლეიტენანტმა მეთაურმა უეიდ მაკკლუსკიმ, Enterprise 's საჰაერო ჯგუფის მეთაურმა, გააკეთა სანავიგაციო გამოცნობა, რომელმაც მისი VS-6 და VB-6 იაპონურ გადამზიდავებზე აიყვანა. თავდამსხმელმა ტუბერკულოზებმა ჩამოაგდეს იაპონური გამანადგურებლის ეკრანი და დაუნტლესმა სამიზნეები ფართოდ გახსნილი იპოვა. იაპონელი გაურკვევლობა იმის შესახებ, განახორციელოს თუ არა შემდგომი დარტყმები კუნძულზე თუ შეტევა ახლახანს აღმოჩენილ ამერიკულ გადამზიდავებზე, დატოვებული ბომბები და ტორპედოები, საავიაციო საწვავთან ერთად, მიმოფანტული გადამზიდავებზე და#039 გემბანზე. იმავდროულად, როდესაც მაკკლუსკის 's ჯგუფი თავს დაესხა, VB-3 ჩამოვიდა Yorktown– დან. კომბინირებულმა თავდასხმამ სამიდან ოთხ წუთში 39 ბომბი ჩამოაგდო სამ იაპონურ გადამზიდავზე, ხოლო 11 პირდაპირ დარტყმა სასიკვდილოდ დააზიანა აკაგი, კაგა და სორიუ. მეოთხე გადამზიდავი, ჰირიუ, მოგვიანებით მდებარეობდა და ასევე დაიძირა დაუნტლესმა. იაპონიამ დაკარგა ოთხი გადამზიდავი და ბევრი მისი გამოცდილი მფრინავი 35 Dauntlesses– ის დაკარგვისთვის ექვსი საზღვაო ძალებისა და ერთი საზღვაო SBD ესკადრისგან. SBD– მ შეაჩერა იაპონელები და აშშ – ს საშუალება მისცა წყნარ ოკეანეში თანაბარი ბრძოლისთვის.

დაუცველი ასევე მნიშვნელოვან როლს შეასრულებდა ამერიკის პირველ მთავარ შეტევაში, გვადალკანალის ბრძოლაში. კუნძულზე დაფუძნებული საზღვაო SBD– ები თავს დაესხნენ იაპონურ გემებს, რომლებიც ცნობილი იყო როგორც & quotTokyo Express & quot; რომლებიც ცდილობდნენ კუნძულის გაძლიერებას. გემებზე დაფუძნებული SBD– ები ასევე მონაწილეობდნენ აღმოსავლეთ სოლომონის კამპანიაში, რომლის ნაწილი იყო გვადალკანალი და ჩაძირეს კიდევ ერთი იაპონური გადამზიდავი.

მიუხედავად იმისა, რომ SBD ყველაზე ხშირად ასოცირდება წყნარი ოკეანის ოპერაციების თეატრთან, ის ატლანტიკაში შეზღუდული შესაძლებლობებით მსახურობდა. 1942 წლის ნოემბერში Dauntlesses გაფრინდა გადამზიდავი Ranger– დან და ესკორტის გადამზიდავები Sangamon– დან და Santee– დან ოპერაციის TORCH– ის მხარდასაჭერად, ჩრდილოეთ აფრიკაში შეჭრა. წყნარი ოკეანის საზღვაო მოქმედებებისგან განსხვავებით, SBD თავდასხმები ძირითადად ხდებოდა სახმელეთო სამიზნეების წინააღმდეგ, მოკავშირეთა დესანტების მხარდასაჭერად. ამასთან, მათ მოუწოდეს შეტევა შვიდი ვიშის ფრანგულ კრეისერზე, რომლებიც მოკავშირეების ჯარებზე თავდასხმისკენ წავიდნენ. 10 ნოემბერს, რეინჯერის ცხრა SBD– მ ჩაიძირა მიჯაჭვული საბრძოლო ხომალდი ჟან ბარტი, რომელიც ესროდა შეჭრის ფლოტს. სამი დღით ადრე წყნარ ოკეანეში იაპონური საბრძოლო ხომალდის ჩაძირვით, ეს იყო მეორე მტრის საბრძოლო ხომალდი, რომელიც დაიშალა დაუუნტესის მიერ ერთ კვირაში.

SANDD– დან SAND– მა ასევე ჩაატარა ანტი-წყალქვეშა პატრულირება ატლანტიკაში 1943 წლის განმავლობაში, მაგრამ TBM Avenger უფრო შესაფერისი იყო და უფრო ხშირად გამოიყენებოდა ამ ტიპის სამუშაოსთვის. Marine Dauntlesses მოქმედებდა 1944 წლის შუა პერიოდამდე ვირჯინიის კუნძულების საპატრულო და სკაუტურ როლში. ატლანტიკის ოკეანეში ბოლო თავდასხმითი მისია იყო შეტევა ნორვეგიის მტრის გემებზე, სახელწოდებით ოპერაცია LEADER. გადამზიდავი რეინჯერის SBD– ებმა თავს დაესხნენ ბოდოს ნავსადგურსა და გზისპირა რამდენიმე გემს. მათ ჩაძირეს ორი გემი, გაიზიარეს კიდევ ორი ​​და განადგურდა კიდევ ორი.

დუგლასმა განაგრძო Dauntless– ის მოდიფიკაცია მთელი ომის განმავლობაში, რათა გაუმჯობესებულიყო შესრულება. SBD-4 დაინერგა 1942 წლის ბოლოს. მას გააჩნდა გაუმჯობესებული 24 ვოლტიანი ელექტრული სისტემა, რამაც შესაძლებელი გახადა რადარის დაყენება. მას ასევე ახასიათებდა ჰამილტონ-სტანდარტული ჰიდრომატული პროპელერი. მაგრამ, 245 mph მაქსიმალური სიჩქარით, ეს ასევე იყო ყველაზე ნელი ვერსია. 1943 წლის დასაწყისში SBD-5, უფრო დიდი ძრავით, დაიწყო ესკადრის სამსახურში შესვლა. ორი დამატება, რამაც გაზარდა დაბომბვის სიზუსტე, იყო ადრეული მოდელების ტელესკოპური ხედის შეცვლა რეფლექტორის ხილვით და ცხელი საქარე მინით, რომელმაც გადალახა ნისლი, რაც ჩვეულებრივი იყო ჩაყვინთვის დროს. რადარი ასევე უფრო ხშირად ჩანდა ამ მოდელზე. დამატებითი აღჭურვილობის დამატებითმა წონამ, დიდწილად გააუქმა გაზრდილი ცხენის ძალა.

SBD-5 იყო Dauntless– ის ყველაზე წარმოებული ვარიანტი და მსახურობდა 1943 წლის ბრძოლებში. Dauntless– ის ბოლო ვერსია, SBD-6 გამოირჩეოდა უფრო დიდი ძრავით, რომელმაც მაქსიმალური სიჩქარე 262 კილომეტრ / სთ-მდე აწია და მომსახურების ჭერი 28,600 ფუტამდე. ყველა სხვა თვალსაზრისით, ის ოდნავ განსხვავდებოდა წინა მოდელისგან. როდესაც ის წარმოებაში შევიდა, ჰელდივერი ცვლის Dauntless– ს ფლოტში და SBD-6 დარჩა უმეტესწილად შტატში.

1943 წლის ივნისისთვის აშშ-ს საზღვაო ძალებს ჰყავდა ოთხი ახალი, დიდი, ესექსის კლასის CV გადამზიდავი. ჰელდივერი უნდა ყოფილიყო ახალი თვითმფრინავებისათვის დანიშნული მყვინთავ-ბომბდამშენი, მაგრამ 1943 წლის ზაფხულში ის არ იყო მზად საბრძოლველად. Dauntless ამიტომ soldiered on. თუმცა მისი როლი ახალ გადამყვანებზე შეიცვალა. ახალ CV– ს შეეძლო 100 თვითმფრინავის გადატანა, ძველ გადამზიდავებთან შედარებით 80, ხოლო სკაუტ ესკადრები აღმოიფხვრა. თვითმფრინავებში განსხვავება მებრძოლთა რაოდენობის ზრდამ განაპირობა. ახლა სკაუტური მოვალეობები შეასრულეს Hellcats და Avengers, რომელთაც ორივეს გააჩნდათ შორს მიმავალი შესაძლებლობები. მას შემდეგ Dauntlesses თითქმის ექსკლუზიურად ემსახურება როგორც დარტყმულ თვითმფრინავებს. SBD– ებმა განაგრძეს ფრენა 1943 წლის განმავლობაში და წლის ბოლომდე SB2C Helldiver საბოლოოდ არ შემოვიდა სამსახურში. საზღვაო ძალების ბევრმა მფრინავმა ვერ დაინახა ჰელდივერი იმდენად გაუმჯობესებული, რამდენადაც დაუცველი. მფრინავებმა უპირატესობა მიანიჭეს SBD 's უფრო მგრძნობიარე კონტროლს, რამაც გაადვილა თვითმფრინავით ფრენა მსუბუქი დატვირთვისას. დუგლასის თვითმფრინავს ასევე ნაკლები მოვლა სჭირდებოდა ვიდრე Curtiss.

ჰელდივერის შემოღების მიუხედავად, დაუნტლესმა განაგრძო საზღვაო სამსახური 1944 წლის ივლისამდე, როდესაც ისინი მონაწილეობდნენ თავიანთ ბოლო მისიაში გუამზე თავდასხმის დროს. საზღვაო ქვეითებმა განაგრძეს მათი გამოყენება ფილიპინების კამპანიაში. მეორე მსოფლიო ომის დასასრულს, Dauntlesses– ის უმეტესობა გადავიდა სასწავლო და სასარგებლო როლებში. რამდენიმე საზღვაო SBD, მიუხედავად ამისა, ჯერ კიდევ მუშაობდა ომის დასრულებამდე სოლომონებში შემოვლითი გარნიზონების განეიტრალებაზე.

Dauntless გამოიყენებოდა არა მხოლოდ აშშ -ს საზღვაო ძალების მიერ, არამედ არმიის მიერ. ევროპაში ომის ადრეულ წლებში გერმანელი მყვინთავ-ბომბდამშენების წარმატებამ არმიის ზოგიერთი ლიდერი დაარწმუნა აშშ-ს ვერსიის აუცილებლობაში. ამ ტიპის თვითმფრინავების შეზღუდული გამოცდილება და ახალი დიზაინის შემუშავების დრო არ იყო, თუმცა კარნახობდა, რომ შეერთებული შტატების არმიის საჰაერო ძალებმა (USAAF) განათავსონ შეკვეთები საზღვაო ძალების SBD. არმიის სამსახურში მას იცნობდნენ როგორც A-24 Banshee. დაუნტესთან ძირითადი განსხვავებები იყო კუდის ნაკადის ნაკლებობა და უფრო დიდი პნევმატური უკანა ბორბალი. Banshee გადაეცა როგორც A-24, A-24A და A-24B, რომლებიც ექვივალენტი იყო SBD-3, -4 და -5. ჩაძირვის დაბომბვის იდეა ფართოდ არ იქნა მხარდაჭერილი USAAF– ში და Banshee არ იყო ფართოდ გამოყენებული.

შეერთებული შტატების გარდა, ახალი ზელანდია (სოლომონებში) და თავისუფალი ფრანგი (ევროპაში) ასევე დაფრინავენ SBD– ებს. ჯერ კიდევ 1949 წელს ფრანგები იყენებდნენ SBD– ს ინდო – ჩინეთში კომუნისტ ტერორისტებზე თავდასხმების განსახორციელებლად. მექსიკამ გააფრინა ბანშეები, რომლებიც მან მიიღო მეორე მსოფლიო ომის დროს მექსიკის ყურეში საპატრულო მისიებისთვის, სასაზღვრო საპატრულო თვითმფრინავებად 1959 წლამდე.


შედეგები

C. albicans Bdf1 BD– ები აკავშირებენ მრავალ აცეტილირებულ ჰისტონის კუდებს

ადამიანის და სოკოვანი BET ცილების ფილოგენეტიკური ხე ნაჩვენებია ნახ. 1 ა. BDs საწყისი C. albicans Bdf1 (CaBdf1) იზიარებს 31–46% თანმიმდევრობით იდენტურობას ადამიანის BET BD– ებთან და 58–66% იდენტურობას მათგან ScBdf1 და, შესაბამისად, სავარაუდოდ შეაკავშირებს მრავალ აცეტილირებულ H3 და H4 კუდებს (სურ. 1 ბ). ამ ჰიპოთეზის გადამოწმების მიზნით, ჩვენ გავასუფთავეთ რეკომბინანტი CaBdf1 BD1 და BD2 და შეაფასა ადამიანის ჰისტონის კუდის პეპტიდების მიკრო მასივთან შეკავშირება, რომელიც შეიცავს პოსტ-თარგმანის სხვადასხვა ცვლილებებს. მიუხედავად იმისა, რომ H2A და H2B კუდის თანმიმდევრობა მნიშვნელოვნად განსხვავდება ადამიანებსა და C. albicans, H3 და H4 ის თითქმის სრულყოფილად არის დაცული, რაც ამართლებს მასივის გამოყენებას (ნახ. 1 გ). როგორც მოსალოდნელი იყო, CaBdf1 BD– ებმა აჩვენეს სუსტი კავშირი მონო-აცეტილირებულ პეპტიდებთან და უფრო ძლიერი კავშირი პეპტიდებთან, რომლებსაც აქვთ ორი ან მეტი აცეტილირების ნიშანი (სურ. 1 დ, ე და დამატებითი მონაცემები 1). ორი BD– დან, BD1– მა გამოავლინა უფრო პროსკულტურული სავალდებულოობა, აღიარა 14 განსხვავებული H3 და H4 აცეტილაციის ნიმუში, BD2– ისთვის მხოლოდ 7 – ის წინააღმდეგ. ჩვენ შევცვალეთ კონსერვატიული ტიროზინის ნარჩენები თითოეული BD- ის სავალდებულო ჯიბეში ფენილალანინით, მუტაციით, რომელიც ცვლის ლიგანდის შეკავშირებას ScBdf1 (რეფ. 22, 23) (დამატებითი სურ. 1 ა, ბ). ამ ორ „YF“ მუტაციამ (Y248F და Y425F) გააუქმა ყველა აცეტილირებული პეპტიდისათვის შეკავშირება, რაც ადასტურებს ურთიერთქმედების სპეციფიკას (სურ. 1 დ, ე). ორივე BD1 და BD2– ისთვის, ყველაზე ძლიერი კავშირი დაფიქსირდა H4 პეპტიდით ტეტრა-აცეტილირებული ლიზინებზე 5, 8, 12 და 16 (შემდგომში აღნიშნულია H4ac4). გასაშლელმა ანალიზმა დაადასტურა H4ac4 პეპტიდის აღიარება ორივე BD– ს მიერ, რომელიც გაუქმდა YF მუტაციით (სურ. 1 ვ). საინტერესოა, CaBdf1 BD1 და BD2 აკავშირებს ტეტრა-აცეტილირებულ H4 პეპტიდებს შესადარებელი სიძლიერით (ნახ. 1 ე), ძუძუმწოვრებისგან განსხვავებით Brd2, Brd4 და Brdt, რომლებიც ტეტრააცეტილირებულ H4- ს უფრო მჭიდროდ აკავშირებენ BD1– ით ვიდრე BD2– ით (refs 13, 14), ხაზს უსვამს ორივეს ლიგანდის შემკვრელ აქტივობაში გარკვეული გადაჭარბება CaBdf1 BD.

() სოკოვანი Bdf1 და ადამიანის BET ცილების ფილოგენეზი და დომენის ორგანიზაცია. მეზობელთან შეერთების ხე, რომელიც დაფუძნებულია BET ცილის თანმიმდევრობით, შეიქმნა პროგრამების გამოყენებით ClustalX და NJPlot. () თანმიმდევრობის იდენტურობა ადამიანურ და სოკოვან BET BD– ებს შორის. () ადამიანი (ჰს) და C. albicans (Ca) ჰისტონის კუდის თანმიმდევრობა. (WT და მუტანტის შეკავშირება (YF) CaBdf1 BDs to histone peptide microarray. მასივი მოიცავდა საკონტროლო პეპტიდებს (ნაცრისფერი მონახაზი) ​​ან N- ტერმინალურ პეპტიდებს ჰისტონებიდან H3, H4, H2A და H2B (შესაბამისად ლურჯი, ცისფერი, მუქი ნარინჯისფერი და ღია ნარინჯისფერი კონტურები, შესაბამისად). სიგნალები ფონისა და პოზიტიურად სავალდებულო კონტროლისთვის (შეფუთულია ღია და მუქი მწვანე) ან H4ac0 და H4ac4 პეპტიდებისათვის (შეფუთულია მაგენტა და მეწამული ფერით) ნაჩვენებია მასივის ქვემოთ გადიდებული. მიკრო მასივის მონაცემები შეჯამებულია დამატებით მონაცემებში 1 () შემაკავშირებელ ინტენსივობას H3 და H4 პეპტიდებზე. პეპტიდები ნაჩვენებია ცისფერი (H3) და ციანი (H4) ოთხკუთხედების სახით, აცეტილაციის ნიშნებით მითითებულია შავი ყუთებით. () დასაშვები ანალიზი. იმობილიზებული H4ac0 და H4ac4 პეპტიდები ინკუბირებული იქნა GST-tagged CaBdf1 BD ან შესაბამისი YF მუტანტებით. დაბანის შემდეგ, შეკრული ცილები გამოიყოფა და ვიზუალიზდება ვესტერნ ბლონტით ანტი- GST ანტისხეულით. სრული ლაქები ნაჩვენებია დამატებით ნახ .13 ა -ში.

Bdf1 BD ფუნქციონირება აუცილებელია C. albicans

შემდეგ ჩვენ ვკითხეთ, მნიშვნელოვანია თუ არა Bdf1 BD ფუნქცია სიცოცხლისუნარიანობისთვის C. albicans. მიუხედავად იმისა, რომ ჰეტეროზიგოტურია BDF1 SN152 შტამიდან წარმოქმნილ მუტაციის მუტანტს (რომელიც გამომდინარეობს SC5314– დან) არ გამოვლენილა მნიშვნელოვანი ფენოტიპი, ჩვენ ვერ მოვიპოვეთ ჰომოზიგოტური bdf1Δ/Δ მუტანტი, ვარაუდობს, რომ BDF1 არსებითია არსებულობის დასადასტურებლად ჩვენ მოვათავსეთ დანარჩენი ალელი BDF1 გენი ჰეტეროზიგოტური შტამის პირობითი პრომოუტერის კონტროლის ქვეშ და შეფასდა გადარჩენა რეპრესიულ პირობებში. ჩვენ გამოვიყენეთ ან მეთიონინით ჩახშობადი პრომოუტერი ან ახლადპროექტებული ტეტრაციკლინის (Tet) რეგულირებადი კასეტა ცხოველებთან შესაბამისობაში. ტეტზე დამოკიდებული გენის გამოხატვა C. albicans ჩვეულებრივ მიიღწევა ქიმერული ტრანსაქტივატორის ცილის და ტეტზე რეაგირების პრომოუტერის დამოუკიდებლად გენომში 33,34. აქ ჩვენ შევქმენით კასეტა, რომელიც საშუალებას გვაძლევს ყველა საჭირო კომპონენტის ინტეგრირება ერთ ნაბიჯში. კასეტა შეიცავს ტრანსაქტივატორს (TetR-VP16), სელექციურ მარკერს (ARG4) და შვიდი ტანდემური Tet-operator ელემენტი, რომელიც ჩვენ ჩავდეთ ზედა დინების მიმართულებით BDF1 ღია კითხვის ჩარჩო (ORF) დაძაბულობის შესაქმნელად Δbdf1/pTetO-BDF1 (სურ. 2 ა). იმუნობლოტირება პოლიკლონური ანტისხეულით, რომელიც შემუშავებულია ამ კვლევაში, რათა მოხდეს სპეციფიკური CaBdf1– ის გამოვლენამ (დამატებითი ნახაზი 1 გ, დ) დაადასტურა, რომ Bdf1 გამოხატული იყო pTetO პრომოუტერი დოქსიციკლინის (დოქსი) არარსებობისას, თუმცა უფრო სუსტ დონეზე ვიდრე ენდოგენური BDF1 პრომოუტერი და ეფექტური რეპრესირებული იყო დოქსის თანდასწრებით (სურ. 2 ბ). გასაოცარია, დაძაბულობის ზრდა Δbdf1/pTetO-BDF1 ასახავდა გამოხატვის ამ დონეს: ველურ ტიპთან შედარებით (WT), ზრდა შემცირდა დოქსის არარსებობისას და გაუქმდა მისი თანდასწრებით (სურ. 2 გ). ფენოტიპი გადაარჩინა ფუნქციური ასლის ხელახალი დანერგვით BDF1 (დაძაბულობა BDF1-R/pTetO-BDF1), ამის დადასტურება BDF1 აუცილებელია, C. albicans.

() Tet-OFF კონსტრუქცია, რომელიც გამოიყენება ამ კვლევაში. დოქსი აფერხებს TetR-VP16– ის TetO– ს შეკავშირებას, რაც ხელს უშლის BDF1 ტრანსკრიფცია. () Bdf1 ცილის გამოხატვა სხვადასხვა შტამებში. სრული ლაქები ნაჩვენებია დამატებით ნახ .13 ბ -ში. (,) კოლონიის ფორმირების ანალიზები აჩვენებს ეფექტს (Bdf1 რეპრესიები და () Bdf1 BD ინაქტივაცია ზრდაზე. ეს ექსპერიმენტი სამჯერ განმეორდა მსგავსი შედეგებით. () ზრდის ანალიზები თხევად მედიაში. თანაბარი სოკოვანი დატვირთვა დათესეს თითოეული შტამისთვის და ზრდა მონიტორინგით ოპტიკური სიმკვრივით 600 ნმ. საშუალო და ს.დ. ღირებულებები ნაჩვენებია სამი დამოუკიდებელი ექსპერიმენტისგან. ***≤0.01. ღირებულებები განისაზღვრა ორმხრივ უელჩში -ტესტი. (თირკმელების სოკოვანი დატვირთვა თაგვებზე ინექციური შტამებით ნაჩვენები () იზომება ინფექციიდან 7 დღის შემდეგ, რაც აჩვენებს, რომ Bdf1 საჭიროა ვირულენტობისთვის. მონაცემები ნაჩვენებია საშუალო და ს.დ. ღირებულებები (n=6). *≤0.07 **≤0.05. ღირებულებები განისაზღვრა ორმხრივი Wilcoxon რანგის ჯამური ტესტის გამოყენებით უწყვეტობის კორექციით. (თაგვების სოკოვანი დატვირთვა დაინფიცირებული შტამებით (), რომელიც აჩვენებს ვირუსულობის დაკარგვას BD ინაქტივაციაზე. მონაცემები ნაჩვენებია საშუალო და ს.დ. ღირებულებები (n=6). ***≤0.01 ღირებულებები განისაზღვრა ორმხრივი Wilcoxon რანგის ჯამური ტესტის გამოყენებით უწყვეტობის კორექციით.

სოკოვანი ზრდისათვის BD ფუნქციის მნიშვნელობის შესამოწმებლად, ჩვენ შევქმენით შტამები, რომლებშიც ერთი ან ორივე Bdf1 BD ინაქტივირებულია დომენის წაშლით ან YF წერტილის მუტაციით, ხოლო მეორე WT ალელი გამოხატულია დოქს-რეპრესიული პრომოუტერისგან. შტამები, რომლებშიც ორივე BD იყო ინაქტივირებული, გაიზარდა ისევე ცუდად, როგორც პირობითი წაშლის მუტანი, ხოლო შტამები, რომლებშიც მხოლოდ BD1 ან BD2 იყო გააქტიურებული, აჩვენებდა ზრდის უფრო მსუბუქ დეფექტებს, BD2 ინაქტივაციით კი უფრო გამოხატულ დეფექტს (ნახ. 2d). Additional assays evaluating stress resistance or cell wall integrity did not reveal any significant phenotype. Growth rates in liquid media recapitulated the phenotypes observed in the colony formation assay (Fig. 2e). Analogous results were obtained when BDF1 expression was repressed using the methionine-regulatable promoter (Supplementary Fig. 2). Thus, C. albicans viability ინ ვიტრო requires the presence of at least one functional BD within Bdf1.

Bdf1 BDs are required for virulence in a mouse model

Using our Tet-OFF system for Dox-repressible Bdf1 expression, we verified the role of Bdf1 in a murine model of invasive candidiasis. Initially, mice were injected with either WT C. albicans, the conditional BDF1 deletion strain (bdf1Δ/pTetO-BDF1) or the rescue strain (BDF1-R/pTetO-BDF1). Mice injected with the WT or rescue strains exhibited a high fungal load (>110,000 CFU g −1 ) in the kidney 7 days post infection (Fig. 2f). The fungal load observed with strain bdf1Δ/pTetO-BDF1 was reduced by 30-fold ( ∼ 3,500 CFU g −1 ) in the absence of Dox and was abolished in its presence, mirroring the growth phenotypes observed ინ ვიტრო (Fig. 2c). Subsequently, we evaluated the virulence of strains in which both Bdf1 BDs were deleted or inactivated by the YF point mutations (Fig. 2g). These strains exhibited markedly reduced fungal loads (by ∼ 8,800- and 1,600-fold, respectively), consistent with the ინ ვიტრო growth rates associated with these mutations (Fig. 2d,e and Supplementary Fig. 2). Hence, Bdf1 BD functionality appears critical for the virulence of C. albicanin vivo.

CaBdf1 BDs are resistant to human BET inhibitors

For Bdf1 inhibition to be a feasible antifungal therapeutic strategy, small-molecule inhibitors need to discriminate fungal from human BET BDs. To probe the similarity between the ligand-binding pockets of C. albicans and human BET BDs, we asked whether human BET inhibitors (BETi) could inhibit CaBdf1 BDs. We used a homogeneous time-resolved fluorescence (HTRF) assay to evaluate the ability of four chemically diverse BETi compounds (JQ1, PFI-1, IBET-151 and bromosporine) to inhibit BD binding to an H4ac4 peptide (Fig. 3a). The four compounds inhibited human Brd4 BD1 and BD2 with median inhibitory concentrations (IC50 values) in the low nM range (3–95 nM), consistent with previous reports 16,35,36 . In contrast, the CaBdf1 BDs were relatively insensitive to these inhibitors, with IC50 values between 0.3 and >10 μM, or approximately a two- to threefold log-reduction in sensitivity (Fig. 3b). These results were confirmed for JQ1 by isothermal titration calorimetry (ITC): whereas JQ1 bound Brd4 BD1 tightly (d of 62 nM), no binding was detected for CaBdf1 BD1 or BD2 (Fig. 3c and Supplementary Table 1). None of the BETi compounds significantly inhibited growth of C. albicans in vitro at 10 μM concentration (Fig. 3d). This finding is consistent with the poor IC50 values observed for JQ1 and PFI-1 towards CaBdf1 BDs. It also indicates that IBET-151 and bromosporine, which display (sub)micromolar IC50 values, have poor cellular potency, possibly due to mechanisms known to reduce drug potency in C. albicans, including cell wall and plasma membrane permeability barriers 37,38 and the activity of efflux pumps leading to rapid drug extrusion 39,40 . Ჯამში, CaBdf1 and human BET BDs have distinct BETi-binding activity, supporting the feasibility of targeting CaBdf1 BDs with highly selective small-molecule inhibitors.

() HTRF assay. A biotinylated tetra-acetylated histone H4 peptide is bound to streptavidin beads coupled to the donor fluorophore. A GST-tagged BD is bound by an anti-GST antibody coupled to the acceptor fluorophor. Peptide binding by the BD results in FRET. The addition of a BETi reduces FRET. () HTRF assays performed on BDs from CaBdf1 and human Brd4 in the presence of the indicated BETi. Inhibition curves are shown as closed (BD1) and open (BD2) circles in green (Brd4) and magenta (Bdf1). IC50 values are listed below each graph. Data represent the mean and s.d. values from three independent experiments. () Representative ITC experiments measuring the binding of JQ1 to CaBDF1 BDs (magenta) and to human Brd4 BD1 (green). The values indicated for d და represent the mean and s.d. from three independent experiments. See also Supplementary Table 1. (d) BET inhibitors do not affect C. albicans growth, even when Bdf1 BD1 or BD2 is deleted. Inhibitors were tested at 10 μM concentration. Experiments were performed in the presence of doxycyline to repress expression from the pTetO-BDF1 allele. Data represent the mean and s.d. values from three independent experiments.

BETi resistance by CaBdf1 is due to smaller pocket residues

To identify features differentiating the ligand-binding pockets of human and fungal BET BDs, we determined crystal structures for CaBdf1 BD1 and BD2 (Supplementary Table 2). These structures exhibit the canonical BD fold (comprising helices Z,A,B and C, with the ZA and BC loops defining the ligand-binding pocket Fig. 4a) and closely resemble those of their human BET counterparts (mean pairwise root-mean-square deviations (RMSDs) ≤1.5 Å Supplementary Table 3). The ligand-binding loops are structurally well conserved, including nearly all water molecules implicated in ligand recognition (Supplementary Fig. 3), although the overall binding surfaces are less negatively charged in CaBdf1 (Fig. 4b). Superimposing the CaBdf1 BD structures onto that of JQ1-bound Brd4 BD1 reveals no major steric clashes between JQ1 and the fungal BDs. However, whereas JQ1 fits snugly into the Brd4-binding pocket, the fit with the CaBdf1-binding pockets is poor. In Brd4 the fused ring system of JQ1 is sandwiched between the ‘WPF’ shelf (Trp81, Pro82 and Phe83) and Leu residues 92 and 94, with the thiophene ring positioned within the ‘ZA channel’ defined by Trp81 and Leu92 (ref. 41). Replacement of Trp81 by a Val or Phe residue in CaBdf1 BD1 and BD2, respectively, widens the ZA channel, resulting in a poorer fit (black diamonds in Fig. 4c). Replacement of Brd4 residue Leu94 by a Val or Ile residue further contributes to the poor fit. გარდა ამისა, გვ-chlorophenyl group of JQ1 occupies a groove in Brd4, which is absent (BD1) or shallower (BD2) in CaBdf1 (asterisks in Fig. 4c). A similar lack of complementarity between the ligand and binding pocket explains the insensitivity of CaBdf1 BDs towards PFI-1, IBET-151 and bromosporine.

() Alignment of BD1 (left) and BD2 (right) structures from human Brd4 (green PDB codes 3MXF and 2OUO) and CaBdf1 (magenta). For clarity, the 18 and 20 N-terminal residues preceding helix αZ are omitted from the Brd4 BD1 and CaBdf1 BD1 structures, respectively. Brd4-bound JQ1 is shown in cyan. () Plots of electrostatic surface potential of BD1 (left) and BD2 (right) structures from human Brd4 and CaBdf1. Regions of negative and positive potential are shown in red and blue, respectively. JQ1 bound to Brd4 is shown in cyan. The binding surfaces of the fungal BDs are less negatively charged compared to human BET BDs, suggesting differences in the binding partners of these domains. () Comparison of the ligand-binding pockets of CaBdf1 BD1 and BD2 with that of Brd4 BD1. JQ1 was superimposed on the CaBdf1 BDs via a structural alignment with Brd4 BD1. The diamond and asterisk indicate the ZA channel and surface groove which in Brd4 BD1 interact with the thieno and გვ-chlorophenyl groups of JQ1, respectively, and the corresponding positions in the CaBdf1 BDs. The view in the upper panels is that of () rotated 50° counter-clockwise.

More generally, recognition of the four BETi compounds by human BET BDs involves 16 residues, including the eight signature residues previously used to classify human BD-binding sites 42 (Fig. 5). Five of these residues in BD1 and four in BD2 are invariant across human BET proteins but diverge in CaBdf1 (magenta arrows in Fig. 5), including the WPF-shelf Trp residue and the Leu residue opposite this shelf, at signature positions 1 and 3, respectively. Remarkably, nearly all of these residues have shorter side chains in CaBdf1 than in the human BET proteins, implying that selective CaBdf1 inhibition could conceivably be achieved via small molecules that clash sterically with the human, but not fungal, side chains. Interestingly, other pathogenic fungal Bdf1 sequences also diverge from human BET proteins at these residue positions, suggesting that selective chemical inhibition might also be feasible for these targets.

Residues highlighted in grey are conserved in at least three human BET sequences within each BD. The conserved Tyr and Asn residues involved in water-mediated and direct hydrogen bonds to the ligand are shown in inverse font. Human BET BD residues interacting with BETi compounds through direct or water-mediated hydrogen bonds or through van der Waals contacts are indicated by asterisks, arrowheads and green circles, respectively. Interactions are taken from the crystal structures of Brd4 BD1 bound to JQ1, IBET-762 or PFI-1 (PDB codes 3MXF, 3P5O and 4E96), from that of Brd2 BD1 bound to IBET-151 (PDB 4ALG), and from a structural alignment of Brd4 BD1 with human BRPF1 BD bound to bromosporine (PDB 4C7N). The signature residues used to classify human BD-binding sites are numbered 1–8 (ref. 42). Magenta arrows and boxes indicate BETi-contacting residues which are conserved in human BET proteins but differ in CaBdf1 and other fungal sequences. Blue dots below the alignment indicate residues which are identical between BD1 and BD2 across human BET proteins or within CaBdf1.

CaBdf1 BDs can be selectively targeted by small molecules

We next set out to identify small-molecule inhibitors that would target C. albicans Bdf1 BDs without inhibiting human BET BDs. We used our HTRF inhibition assay to screen a library of ∼ 80,000 chemically diverse compounds, resulting in several hundred hits for each BD (Fig. 6a). Dose–response curves measured for CaBdf1 and Brd4 BDs identified 125 and 44 compounds selective for the fungal BD1 and BD2, respectively. In particular, several compounds possessing a dibenzothiazepinone scaffold exhibited low-micromolar IC50 values towards CaBdf1 BD1 and no or only weak inhibition of Brd4 BD1 at the highest concentration (20 μM) tested. One such inhibitor was compound 1 (Fig. 6b). ITC measurements showed that 1 binds CaBdf1 BD1 with a d of 5 μM, consistent with the IC50 value (4.3 μM) determined by HTRF, whereas no or only modest binding and inhibition were detected for Brd4 BD1 and CaBdf1 BD2 (Fig. 6c,d and Supplementary Table 1). Furthermore, a BROMOscan screen from DiscoverX revealed that compound 1 showed no significant activity against 32 representative human (BET and non-BET) BDs (Supplementary Fig. 4) indeed, an ITC experiment confirmed that the two human BDs (SMARCA2 and SMARCA4) with the strongest BROMOscan response did not detectably bind compound 1 (Supplementary Fig. 5a). ნაერთი 1 also exhibited low cytotoxicity towards HeLa and IMR90 (primary fibroblast) cells as measured in an MTT colorimetric assay (EC50≥100 μM Supplementary Fig. 6).

() Screening strategy to identify selective CaBdf1 BD1 and BD2 inhibitors. Following the counter-screen step, most compounds yielded at least a 20-fold difference in IC50 value relative to the human BD, although a few exhibited only a three- to fourfold difference. () Chemical structure of 1. () HTRF assays showing selective inhibition of CaBdf1 BD1 by 1. (d) Representative ITC experiments showing selective binding of 1 რათა CaBdf1 BD1. The values indicated for d და represent the mean and s.d. from three independent experiments. See also Supplementary Table 1. () Crystal structure of CaBdf1 BD1 bound to 1რა Upper inset. Simulated-annealing omit - სიმჭიდროვე ამისთვის 1 contoured at 3σ. Lower inset. Conserved water structure and hydrogen bonding interactions in the binding site. Residues interacting with 1 through direct and water-mediated hydrogen bonds (dashed lines) are shown in stick representation. Residues interacting through backbone atoms are labelled in parentheses. Water molecules are numbered as in ref. 70. () Alignment of CaBdf1 BD1 (violet) with Brd4 BD1 (green PDB code 3UVW). Side chains are shown for CaBdf1 residues in contact with 1 and for the corresponding Brd4 residues if divergent from CaBdf1. () Schematic summary of ligand interactions. Hydrogen bonds are shown as dashed lines. Residues mediating van der Waals contacts with 1 are indicated by labels within a cartouche. Water molecules are indicated in red. () Surface representation showing the binding pocket of CaBdf1 BD1 bound to compound 1 (top) and that of Brd4 BD1 (bottom) superimposed on the fungal complex. Asterisks indicate steric overlap between compound 1 and Brd4 BD1 residues.

To understand the molecular basis of selectivity we solved the crystal structure of CaBdf1 BD1 bound to 1რა ნაერთი 1 mimics the acetyllysine ligand by interacting with the conserved Tyr248 and Asn291 residues, forming direct and water-mediated hydrogen bonds via the thiazepinone carbonyl group (Fig. 6e–g). The dibenzothiazepinone ring system engages hydrophobic residues from the Val-Pro-Phe (VPF) shelf (Pro233), helix B (Phe290) and the ZZ′ loop (Val238, Leu243 and Val245), while the cyclopropyl group interacts with the VPF shelf (Pro233 and Phe234), helix B (Cys287) and the gatekeeper residue on helix C (Ile297). In contrast, the oxadiazole and pyrazine groups point away from the pocket, adopting different orientations in the four complexes present in the crystal’s asymmetric unit (Supplementary Fig. 7). Superimposing the ligand-bound structure with that of Brd4 BD1 results in a steric overlap between the larger Brd4 side chains at signature positions 1 and 3 (Trp81 and Leu94) and the oxadiazole and distal benzene groups of compound 1, explaining why 1 fails to inhibit the human BD (Fig. 6f,h). Steric hindrance from the corresponding residues in CaBdf1 BD2 (Phe409 and Ile422) also account for this domain’s insensitivity to compound 1.

Similarly, we identified an imidazopyridine compound 2 (Fig. 7a), which inhibits CaBdf1 BD2 with high selectivity: HTRF and ITC assays yielded IC50 და d values of 1.1 and 2.1 μM, respectively, whereas human Brd4 BD2 and CaBdf1 BD1 were only weakly inhibited (IC50≥40 μM) (Fig. 7b,c and Supplementary Table 1). Moreover, no significant inhibition of any human BDs was observed for compound 2 by BROMOscan profiling and by an ITC assay on the two most sensitive BDs identified by this screen (SMARCA2 and SMARCA4 Supplementary Figs 4 and 5b) while only mild cytotoxicity was observed towards mammalian cells (EC50 ∼ 60 μM Supplementary Fig. 6). The crystal structure of CaBdf1 BD2 bound to 2 reveals that the compound forms a hydrogen bond via its amino group with the conserved Asn468 residue, as well as a cation–pi interaction involving the phenolic ring and the partial positive charge on Asn468 (Fig. 7d–f). However, unlike most BET inhibitors, a water-mediated hydrogen bond with Tyr425 is not observed for 2 (presumably because the ligand dislodges water molecule 1, consistent with the dislodgement of this water by a glycerol molecule in the unbound BD structure Supplementary Fig. 3d). Instead, the compound’s imidazolyl and hydroxyl groups form water-mediated hydrogen bonds with backbone atoms of the Phe-Pro-Phe (FPF) shelf (Pro410) and helix B (Val460). Replacement of the hydroxyl group in 2 by a hydrogen (2 ა) or fluorine (2 ბ) atom severely reduces inhibitory activity, underscoring the importance of this group for high-affinity binding (Supplementary Fig. 8). The methylpyridinyl and phenolic groups are sandwiched between the FPF shelf and gatekeeper residue Val474 on one side, and residues Val415 and Leu420 on the other, while the tolyl group additionally contacts residues Ile422 and Phe467 (Fig. 7d–f). A structural alignment with Brd4 BD2 shows that larger Brd4 side chains at four of these contact positions, including signature positions 1,3 and 5 (Trp374, Leu387 and His437) and residue Tyr432 (Fig. 7e,g), reduces the volume available for compound 2, explaining the inability of 2 to inhibit the human BD. In contrast, the poor affinity for CaBdf1 BD1 is due to smaller side chains at signature positions 1 and 3 (Val232 and Val245), resulting in poor complementarity between the binding pocket and ligand. The above results establish proof-of-principle that CaBdf1 BDs can be selectively targeted by small-molecule inhibitors ინ ვიტრო without compromising the function of human BD-containing proteins.

() Chemical structure of compound 2. () HTRF assays showing selective inhibition of CaBdf1 BD2 by 2. () Binding of 2 რათა CaBdf1 BDs measured by ITC. The values indicated for d და represent the mean and s.d. from three independent experiments. See also Supplementary Table 1. (d) Crystal structure of CaBdf1 BD2 bound to 2რა Lower inset. Simulated-annealing omit - სიმჭიდროვე ამისთვის 2 contoured at 3σ. Right inset. Details of the binding site. Residues interacting with 2 through direct and water-mediated hydrogen bonds (dashed lines) are shown in stick representation. Residues interacting through backbone atoms are labelled in parentheses. Water molecules are numbered as in ref. 70. () Alignment of CaBdf1 BD2 (violet) with Brd4 BD2 (green PDB code 4Z93). Side chains are shown for CaBdf1 residues in contact with 2 and for the corresponding Brd4 residues if divergent from CaBdf1. () Schematic summary of interactions. Hydrogen bonds are shown as dashed lines. Water molecules are in red. The cation–pi type interaction between the partially charged N468 amino group and the phenol ring is shown as a thick dashed line. Residues mediating van der Waals contacts with 2 are indicated by labels within a cartouche. () Surface representation showing the binding pocket of CaBdf1 BD2 bound to compound 2 (top) and that of Brd4 BD2 (bottom) superimposed on the fungal complex. Asterisks indicate close contacts predicted to sterically inhibit the recognition of 2 by Brd4 BD2. Double arrows indicate short distances which may contribute additional steric hindrance.

A Bdf1 BD1 inhibitor phenocopies genetic inactivation of BD1

We next assessed the antifungal activity of compounds identified in our screen by evaluating their effect on C. albicans growth in liquid media. Not surprisingly, none of the compounds significantly inhibited growth of the WT strain, consistent with the fact that inactivating a single CaBdf1 BD only weakly affects growth (Fig. 2d,e) and that none of the compounds tested can individually inhibit both CaBdf1 BDs. Attempts to simultaneously inhibit both BDs by testing binary combinations of compounds also did not result in significant growth inhibition. We therefore tested individual compounds on mutant strains in which either BD1 or BD2 was inactivated. Most inhibitors, including compounds 1 და 2, showed little antifungal activity against these strains. We speculate that the compounds failed to enter the fungal cell because of cellular permeability barriers 37,38 , or were extruded by efflux pumps 39,40 or metabolized before a significant growth defect was detected. The most active compound was dibenzothiazepinone 3, an analogue of 1 in which the cyclopropyl, oxadiazole and pyrazine groups are replaced by smaller methyl, carboxyamidyl and tetrahydrofuran groups, respectively (Fig. 8a). HTRF and ITC assays showed that 3 inhibits CaBdf1 BD1 with low-micromolar affinity and three- to fivefold selectivity relative to human Brd4 BD1 (Fig. 8b,c and Supplementary Table 1). The crystal structure of CaBdf1 BD1 bound to 3 shows that the compound is slightly rotated within the binding pocket compared to 1 (Fig. 8d). Consequently, in a structural alignment with Brd4 BD1, the steric hindrance observed for 1 due to the larger Trp81 and Leu94 side chains is largely relieved for compound 3, explaining the reduced selectivity of this compound. (Both enantiomers of 3 are equally active, consistent with the lack of interaction between the BD and the tetrahydrofuran ring Supplementary Fig. 9). Liquid culture assays show that 3 has little effect on the growth of C. albicans strains expressing either WT Bdf1 or Bdf1 inactivated in BD1, but significantly inhibited the growth of strains inactivated in BD2 (Fig. 8e), consistent with the specificity of compound 3 for BD1. A dose–response curve revealed a cellular EC50 value of 35±7 μM, corresponding to a 20-fold cell shift relative to the IC50 value determined by HTRF ინ ვიტრო (or sevenfold relative to the d by ITC) (Fig. 8f). At this concentration, compound 3 showed relatively little cytotoxicity towards mammalian cells (EC50 >100 μM Supplementary Fig. 6). Taken together, these results demonstrate the feasibility of using a small-molecule inhibitor to antagonize CaBdf1 function in the fungal cell.

() Chemical structure of compound 3. () HTRF assay showing that 3 inhibits CaBdf1 BD1 preferentially over CaBdf1 BD2 and with modest selectivity over Brd4 BD1. () Representative ITC experiments showing the binding of 3 towards the indicated BD. The values indicated for d და represent the mean and s.d. from three independent experiments. See also Supplementary Table 1. (d) Crystal structure of CaBdf1 BD1 (violet) bound to 3 ( enantiomer) and alignment with CaBdf1 BD1 bound to 1 and with human Brd4 BD1 (green). Side chains are shown for CaBdf1 residues in contact with 3 and for the corresponding Brd4 residues if divergent from CaBdf1. Inset, simulated-annealing omit - density for compound 3 contoured at 3σ. () Compound 3 compromises the ინ ვიტრო growth of C. albicans როდესაც CaBdf1 BD2 is inactivated by deletion or point mutation. Strains were grown in the presence of methionine/cysteine or Dox to repress expression of the WT allele from the pMET (top) or pTetO (bottom) promoter, respectively. Data represent mean and s.d. values from three independent experiments. ***≤0.01 ****≤10 −3 . values were determined in a two-sided Welch -test. () Dose–response experiments showing the effect of 3 on Bdf1 mutant strains. Met/Cys or doxycyline were added to repress expression from the pMET (top) or pTetO (bottom) promoter, respectively. Data represent mean and s.d. values from three independent experiments.


Boss BD-2 Blues Driver

When Billboard artists who can afford any piece of gear choose to put a Boss pedal on their board, it's the ultimate testimonial. Count the Boss BD-2 Blues Driver among the numerous pieces of gear that has been given the "King John Mayer Midas" touch with its appearance in his rig. Long before he gave it Mayer-cred, many other studio and touring guitarists were using this pedal as insurance in case a vintage tube amp wasn't on hand for a session or gig. It was designed to emulate the tactile dynamic response and woody tone of an old tweed amp just breaking up, but it's been co-opted and modded for other purposes over the last two decades.

Blue Jeans and Blues Genes

You can count on bulletproof construction and affordability with most Boss pedals, but you're not always guaranteed a wide range of adjustability or subtlety. The nice thing about the BD-2 is that is actually does provide a wide range of tones, some more desirable than others, along with all the usual ruggedness and simplicity of Boss pedals. This pedal wouldn't have lasted as long as it has if it weren't able to deliver on its blues-in-a-box promise. Even if you don't have an old tube amp or boutique overdrive on hand, the BD-2 is a workable substitute for that sweet, tactile blues sound. If you do have a tube amp, though, the results are even tastier.

Covering The Bases

With three knobs - level, tone and gain - like a Tube Screamer, the BD-2 has a few arrangements that serve as good starting points for a few types of music. It doesn't have the boosted-mids of a Tube Screamer and has a higher gain ceiling, but you can dial in similar tones for blues or country. With the gain and levels at noon or so and the tone around 10 or 11, you can cop a pretty good country tone (especially with the help of a good compressor) on the bridge pickup. The tone knob is critical for dialing in different genres with this pedal. A cleaner blues is found with the level past noon, gain around 10 and the tone around 10. A meaner blues is found dialing the level back, upping the gain past 3 o'clock and leaving the tone at noon. Pushing the gain further can yield a nice classic rock sound. Metal and brown sound won't happen, no matter how much twiddling you do. Ბოდიში.

Boss Mod-esty

Any search for a good Boss BD-2 will inevitably surface a number of modded specimens, with a sizable chunk of those done by Robert Keeley. His "Phat" mod as well as Alchemy Audio's mod are two that you'll frequently see on Reverb. Both aim to open up the harmonic spectrum that the BD-2 can produce and give a it a fuller, richer tone. While some of these slightly more expensive than a new stock BD-2, you can expect to pay double for a Keeley-modded specimen. It should be noted that Paisley and Mayer use modded versions - not stock, out-of-the-box Blues Drivers.


Scheme 1

Scheme a Conditions: (a) SOCl2, CH2Cl2, reflux, 2.5 h (b) benzophenone, CHCl3, reflux, 3 h (c) Et3N, CHCl3, reflux, 16 h (d) AcOH, 1,2-DCE, 60 °C, 3 h (e) Lawesson’s reagent, toluene, reflux, 4 h (f) hydrazine·H2O, THF, 0 °C, 5 h (g) AcCl, Et3N, 0 °C to rt, 16 h (h) AcOH, rt, 2 days (R = H) or reflux, 3 h (R = Me).

Chemical Strategies To Target the L94 Mutations: R2 = Me


Research Summary

Dr. Smith&rsquos research focuses on taking new and promising laboratory insights and developing them into biology-based treatment approaches for patients with AML, CML, and MDS. He has helped to translate numerous new therapies into the clinic, including differentiation-based strategies targeted, small-molecule inhibitors of signal transduction pathways (FLT3-ITD, raf kinase, ras kinase, and bcr-abl) agents that alter cell cycle and DNA-damage repair and immunomodulatory approaches. Dr. Smith&rsquos work integrates biologic correlative studies and biomarkers along with molecular monitoring for minimal residual disease to help determine the ultimate impact of the novel treatments.

Clinical Trial Keywords

AMl CML MDS Acute and Chronic Leukemias Myeloid Disorders and Bone Marrow Malignancies

Selected Publications

Cortes JE, Smith BD, Wang ES, Merchant A, Oehler VG, Arellano M, DeAngelo DJ, Pollyea DA, Sekeres MA, Robak T, Ma WW, Zeremski M, Shaik MN, Laird AD, O'Connell A, Chan G, Schroeder MA. Glasdegib in combination with cytarabine and daunorubicin in patients with AML or high-risk MDS: Phase 2 study results. Am J Hematolრა 2018 93(11):1301-1310. doi: 10.1002/ajh.25238. PMID: 30074259.

Zeidan AM, Knaus HA, Robinson TM, Towlerton AM, Warren EH, Zeidner JF, Blackford AL, Duffield AS, Rizzieri D, Frattini MG, Levy YM, Schroeder MA, Ferguson A, Sheldon KE, DeZern AE, Gojo I, Gore SD, Streicher H, Luznik L, Smith BDრა A mulit-center Phase 1 trial of ipilimumab in Patients with myelodysplastic syndromes following hypomethylating agent failure. Clin Cancer Resრა 201824(15):3519-3527. Epub 2018. PMID: 29716921

Smith BD, Jones RJ, Cho E, Kowalski J, Karp JE, Gore SD, Vala M, Meade B, Baker SD, Zhao M, Piantadosi S, Zhang Z, Blumenthal G, Warlick ED, Brodsky RA, Murgo A, Rudek MA, Matsui WH. Differentiation therapy in poor risk myeloid malignancies: Results of a dose finding study of the combination bryostatin-1 and GM-CSF. Leuk Researchრა 201135(1):87-94. PMCID: PMC3033102

Smith BD, Kasamon YL, Kowalski J, Gocke C, Murphy K, Miller CB, Garrett-Mayer E, Tsai HL, Qin L, Chia C, Biedryzycki B, Harding TC, Tu, GH, Jones RJ, Hege K, Levitsky HI. K562/GM-CSF Immunotherapy Reduces Tumor Burden in Chronic Myeloid Leukemia Patients with Residual Disease on Imatinib Mesylate. Clin Cancer Resრა 201016(1):338-47. PMCID: PMC2804932

Levis M, Ravandi F, Wang ES, Baer MR, Perl A, Coutre S, Erba H, Stuart RK, Baccarani M, Cripe LD, Tallman MS, Meloni G, Godley LA, Langston AA, Amadori S, Lewis ID, Nagler A, Stone R, Yee K, Advani A, Douer D, Jedrzejczak WW, Juliusson G, Litzow MR, Petersdorf S, Sanz M, Kantarjian HM, Sato T, Tremmel L, Bensen-Kennedy DM, Small D, Smith BDრა Results from a randomized trial of salvage chemotherapy followed by lestaurtinib for patients with FLT3 mutant AML in first relapse. სისხლირა 2011117(12):3294-301. PMCID: PMC3069671


Anyone Else Watch True Crime Shows on Oxygen like Snapped?

Since I had watched a bunch of the good shows on ID, and was looking for something else to watch I started watching Snapped on Oxygen and Dateline Secrets Uncovered and I've been very impressed. They're both very well done shows, the reenactments on Snapped are the ones I'm okay with where the reenactments are just actors showing something happening, no talking involved. All talking in the show is from people who are a direct part of the story in question. Dateline Secrets Uncovered of course is just as good as Dateline even has the same good sets of reporters narrating like my all time favorite Keith Morrison. I was just wondering if anyone else watches some of the shows on Oxygen and if they like them. Also, are there any other good true crime shows on Oxygen I should check out?

Note, I'm not sure if you can watch Oxygen online for free. I watched the shows using my cable provider login or on On Demand through my digital cable box.


Kostya at the 2017 Isle of Man International

IM Kostya Kavutskiy vs. the 14th World Champion, Vladimir Kramnik. Photo: Chess.com / Maria Emilianova The American contingent at the Isle of Man Open (left to right): Anna Zatonskih, Keaton Kiewra, Aleksandr Lenderman, Marc Esserman, Eugene Perelshteyn, Michael Brown, James Tarjan, Jeffrey Xiong, Kostya Kavutskiy (not pictured: Fabiano Caruana, Hikaru Nakamura, Varuzhan Akobian, Christopher Yoo). Photo: Chess.com / Maria Emilianova Eugene Perelshteyn vs. Magnus Carlsen. Photo: Chess.com / Maria Emelianova IM Michael Brown. Photo: Chess.com / Maria Emelianova IM Michael Brown receiving his 2nd GM Norm. Photo: Chess.com / Maria Emelianova

Er war der Sohn von Janet Vallence, Tochter eines Süßwarenhändlers, und Archibald James Hodge, einem Immobilienmakler. Er hatte einen älteren Bruder und eine jüngere Schwester.

Nach der Schulausbildung auf dem George Watson’s College studierte er ab 1920 bei Edmund Taylor Whittaker (1873–1956) in Edinburgh, danach – auf Anraten Whittackers – ab 1923 im St John’s College in Cambridge. 1926 übernahm er einen Lehrauftrag an der Universität Bristol, den er bis 1931 ausfüllte, und dem bis 1932 ein Studienaufenthalt bei Solomon Lefschetz (1884–1972) in Princeton folgte. Von 1933 an arbeitete er in Cambridge als Lektor und ab 1935 als Fellow des Pembroke College, ab 1936 bis 1970 hatte er schließlich die Lowdean Professur für Astronomie und Geometrie inne. 1928 wurde er Mitglied (Fellow) der Royal Society of Edinburgh und 1938 der Royal Society of London sowie 1958 Master des Pembroke College, eine Aufgabe, die er bis zu seiner Emeritierung wahrnahm.

In seiner Zeit in Bristol heiratete er Kathleen Anne Cameron, die Tochter eines Managers der Edinburgher Niederlassung der Oxford University Press. Das Paar hatte einen Sohn und eine Tochter.

Sein Hauptarbeitsgebiet waren die algebraische Geometrie und die Differentialgeometrie. Er entwickelte die Verbindungen zwischen der Geometrie, der Analysis und der Topologie, und brachte einige seiner größten Leistungen in der Theorie der harmonischen Integrale auf algebraischen und riemannsche Mannigfaltigkeiten – zu letzteren beschrieb er den Raum der harmonischen Formen. Er bewies dafür Zerlegungssätze (Zerlegungssatz von Hogde-Kodaira, Hodge-Mannigfaltigkeit) und leitete daraus Summendarstellungen für Betti-Zahlen ab.

1947 schrieb er mit Daniel Pedoe eine vierbändige breit angelegte Darstellung der Algebraischen Geometrie Methods of Algebraic Geometry, in der noch die klassische Theorie dargestellt wurde und die in England die veralteten Principles of Geometry von H.F.Baker ersetzen sollten.

Hodge war einer der Initiatoren des British Mathematical Colloquium und 1952 einer der maßgeblichen Gründer der Internationalen Mathematischen Union und deren Vizepräsident von 1954 bis 1958. 1957 wurde ihm die Royal Medal und 1974 die Copley Medal der Royal Society verliehen. 1950 hielt er einen Plenarvortrag auf dem Internationalen Mathematikerkongress in Cambridge (Massachusetts) (The topological invariants of algebraic varieties). 1958 wurde er in die American Academy of Arts and Sciences, 1959 in die National Academy of Sciences, 1964 in die American Philosophical Society [1] und 1963 zum korrespondierenden Mitglied der Göttinger Akademie der Wissenschaften gewählt. [2]

Mit seiner Arbeit sind folgende Begriffe verbunden:

und nicht zuletzt die Vermutung von Hodge, eines der großen ungelösten Probleme der algebraischen Geometrie.


Უყურე ვიდეოს: Restoration of historic lighthouses pushed (იანვარი 2022).